La glycation, une cause méconnue du vieillissement

La Glycation est le troisième et le moins connu des mécanismes fondamentaux du vieillissement après l'oxydation et le déclin hormonal. Nous ne sommes pas seulement menacés par la rouille, le rancissement et l'atrophie glandulaire, mais aussi par l'insidieuse caramélisation de nos protéines résultant de niveaux chroniquement élevés de glucose sanguin. La glycation ou glycosylation non enzymatique a fait son entrée discrète, dans le monde médical grâce aux tests évaluant le niveau d'hémoglobine glyquée (HbA1c), utilisés en routine comme marqueurs de l'hyperglycémie dans le cadre de la surveillance de l'équilibre du diabète. Des travaux de ces 20 dernières années montrent que les protéines glyquées, appelées aussi produits de glycation avancée ou AGE (Advanced Glycosylation End products), ont un rôle important dans le déterminisme des lésions cellulaires et tissulaires du diabète, du vieillissement vasculaire et de l'insuffisance rénale. Des suppléments nutritionnels, notamment à base de carnosine, peuvent aider à prévenir ce phénomène.

Biochimie de la glycation

Il s'agit d'une classe chimique à part, résultant de la fixation d'un sucre réducteur (glucose ou fructose) ou d'un aldéhyde sur les résidus aminés de la protéine principalement la lysine et la fonction amine N-terminale (le radical NH2). Cette réaction, très dépendante du temps d'exposition au sucre et de la concentration sanguine en glucose, se déroule sans participation enzymatique et forme un produit appelé base de Schiff.

A la suite de cette première étape, un réarrangement moléculaire, appelé réarrangement d'Amadori, a souvent lieu. Il s'agit soit d'un changement de conformation spatiale (isomérisation) de la base de Schiff, soit de la fixation sur la fonction amine d'une protéine d'un sucre oxydé par réaction radicalaire. Ce réarrangement est réversible par hydrolyse chimique. Le taux de formation de ces produits d'Amadori est proportionnel à la concentration en sucre.

Ce réarrangement est suivi d'une réaction plus complexe, appelée réaction de Maillard. Elle aboutit à la formation des AGEs, plus connus sous le terme de produits de Maillard, en mémoire du découvreur de ces composés. Le taux de formation de ces composés est indépendant de la concentration en sucre du milieu mais dépend de la durée de l'hyperglycémie (de l'excès de sucre) et du taux de turn-over protéique.

Si les deux premiers stades se stabilisent à un plateau et peuvent être inversés selon le niveau de la glycémie, le troisième est irréversible et progresse quel que soit le niveau de glycémie. Il génère des composés réactifs responsables du vieillissement tissulaire. Ainsi, Lyons a montré les effets bénéfiques à quatre mois d'un meilleur contrôle glycémique sur les produits de glycation précoces du collagène cutané, mais l'absence de réversibilité sur les produits terminaux de glycation. De plus, les produits ainsi formés ne peuvent plus être détruits, ni libérés de la cellule. Nos cellules sont, en effet, dotées d'un petit organite appelé protéasome, qui détruit les protéines en les coupant en de nombreux peptides de 9 à 12 acides aminés inoffensifs. Mais le protéasome ne peut détruire les protéines glyquées. Ces produits s'entassent alors dans la cellule sans qu'elle puisse s'en débarrasser. Petit à petit, ces substances entraînent un dysfonctionnement du métabolisme de la cellule et finissent par engendrer sa mort. Ces produits sont des composés aromatiques, colorés à pigmentation brune, fluorescents et antigéniques.

La glycation, un phénomène culinaire

La vitesse de réaction est d'autant plus élevée que la température et la quantité de produits d'Amadori formés augmentent. Lors du chauffage des aliments à haute température (> 100°C mais surtout > 180°C), de la cuisson au four ou à la poêle, on parle de dégradation de Strecker. C'est une destruction autocatalytique des protéines glyquées aboutissant aux produits de Maillard qui donnent l'aspect bruni et odorant à l'aliment. Les parties brunies ne devraient pas être consommées, car elles polluent l'organisme qui ne peut pas plus s'en débarrasser qu'il ne peut éliminer les méfaits du tabac. La consommation d'un steak de viande bien grillé équivaut, en terme de toxicité, pratiquement à celle de la consommation de 1000 cigarettes. Il n'est donc pas étonnant que la fréquence des cancers digestifs soit corrélée à celle de la consommation de viande grillée. Les végétaux grillés sont moins toxiques mais restent néanmoins à éviter.

Les conséquences de la glycation

Les conséquences de la glycation des protéines sont multiples. Glyquées, les protéines perdent certaines de leurs propriétés. Cette modification a des conséquences importantes sur le métabolisme et les fonctions cellulaires. Les protéines plasmatiques circulantes peuvent être glyquées. La glycation touche surtout l'albumine, l'insuline et les immunoglobulines.

La glycation altère les activités enzymatiques soit par la présence d'un résidu lysine glyquée au voisinage du site actif de l'enzyme soit par modification conformationnelle liée à la réticulation. Les enzymes principalement atteintes sont l'enzyme antioxydante, SuperOxyde Dismutase (SOD) plasmatique à Cuivre-Zinc et une enzyme de détoxyfication de l'alcool, l'alcool déshydrogénase hépatique. La glycation altère la liaison de molécules de régulation, comme le 2-3 diphosphoglycérate (DPG) sur l'hémoglobine et l'héparine sur l'antithrombine III (cascade de la coagulation). La supplémentation en vitamine B6 paraît corriger les troubles d'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène en s'opposant à la glycation de l'hémoglobine. L'hémoglobine glyquée (HbA1c) représente 4,2% de l'hémoglobine totale chez le sujet sain et 7,5 % chez le sujet diabétique.

La glycation forme des agrégats entre les protéines : Un premier mécanisme est l'exposition et l'oxydation de groupements soufrés SH en ponts dissulfure. L'autre est la formation de liaisons covalentes entre les produits terminaux de glycation. Cela participe à l'excès de perméabilité vasculaire et à l'opacification du cristallin. Une troisième voie est le captage covalent de protéines plasmatiques au niveau de groupements réactifs générés par la glycation, favorisant les dépôts d'albumine, d'immunoglobulines G (d'IgG) et de complément et des lipoprotéines LDL dans les parois artérielles.

La glycation des protéines des parois vasculaires leur fait perdre une partie de leurs propriétés mécaniques et les rend résistantes aux enzymes nécessaires au remodelage des parois. Elle contribue ainsi à l'irréversibilité de l'épaississement de la paroi artérielle. Elle diminue la fluidité membranaire et réduit la susceptibilité à la protéolyse. Les modifications structurales sont à l'origine de fuites de l'albumine dans l'urine (microalbuminurie). Les modifications des domaines de liaison aux cellules et les perturbations de l'assemblage entre les molécules, en réduisant l'adhésion des cellules endothéliales, favorisent une prolifération cellulaire anormale. Les altérations du fibrinogène et de la fibrine favorisent les dépôts vasculaires de fibrine et la prolifération des fibres musculaires lisses. Les perturbations des propriétés de l'élastine, diminuent l'élasticité des grands vaisseaux, élèvent la filtration au travers de la carotide et entraînent un défaut de vasodilatation.

La glycation perturbe la fonction des acides nucléiques (ADN). Un tel phénomène est incriminé dans des cassures chromosomiques, une atteinte des processus de réparation, réplication et transcription, dans la sénescence cellulaire et la genèse des malformations congénitales lors des grossesses diabétiques.

La glycation modifie l'immunogénicité qui, si elle est réduite pour les produits d'Amadori, semble au contraire accrue pour les produits terminaux de glycation, contre lesquels des autoanticorps, notamment de titre IgA, ont été mis en évidence chez le diabétique. De plus, on observe une réduction du pouvoir anticorps des immunoglobulines G ( IgG) glyquées.

La glycation est responsable de défauts de reconnaissance des signaux moléculaires et de l'endocytose (internalisation par la cellules de corps étrangers). La glycation des lipoprotéines LDL réduit leur captation par leurs récepteurs normaux. On observe aussi une réduction de la liaison des lipoprotéines HDL glyquées et des lipoparticules AI (LpAI) glyquées : Il en découle une baisse de l'efflux de cholestérol ; en d'autres termes, le retour du cholestérol se fait moins bien. Au niveau des macrophages, la glycation des LDL et des HDL3 est responsable d'une synthèse accrue d'esters de cholestérol. Tout ceci favorise l'hypercholestérolémie. Les lipoprotéines glyquées sont rapidement captées par des récepteurs et sont des activateurs cellulaires.

Effets généraux des produits de glycation

Au niveau du macrophage, des cellules endothéliales, des fibres musculaires lisses et des fibroblastes (cellules fibreuses), il existe un récepteur spécifique des produits terminaux de glycation (AGE) appelé RAGE (Receptor.of Advanced Glycosylation End products). Il est distinct des récepteurs scavengers (captant les LDL oxydées). Son expression est inhibée par l'insuline et augmentée par le TNF (Tumor Necrosis Factor). La liaison des AGEs au récepteur RAGE des cellules conduit à des états cellulaires dits « activés » : elle provoque la formation de radicaux libres, de puissants oxydants responsables de très nombreux effets délétères ; elle stimule l'expression des molécules d'adhésion et enclenche une activité procoagulante ; elle induit la sécrétion de messagers extracellulaires, notamment des cytokines (TNF alpha , Interleukine 1, interféron) et des facteurs de croissance (PDGF, IGF-1, VEGF) ; La sécrétion exagérée du facteur de croissance vasculaire, le VEGF (Vascular Endothelium Groth Factor) est d'ailleurs considérée comme responsable de la rétinopathie diabétique. Tous ces messagers peuvent être le point de départ non seulement d'une réaction inflammatoire mais aussi d'une détérioration vasculaire et neuronale.

LES PRODUITS PRÉVENANT LA FORMATION DES AGES

Il apparaît clair que la pathogénicité de la glycation protéique tient aux produits terminaux de glycation. Les interventions pharmacologiques et nutritionnelles doivent donc se situer en amont et bloquer les sites réactifs au niveau des produits d'Amadori

L'aminoguanidine
L'aminoguanidine est une substance pharmaceutique dérivée de la guanidine commercialisée depuis une dizaine d'années. Elle se lie aux produits précoces de glycation en formant un composé aréactif, inapte à la réticulation.L'aminoguanidine, au niveau de la rétine, prévient la formation des AGEs dans les microvaisseaux, la formation des microanévrismes et inhibe le développement de la rétinopathie diabétique. Au niveau du rein, elle prévient la formation des AGEs dans les glomérules et réduit de 90% l'excrétion de l'albumine chez le diabétique. Au niveau des neurones, elle prévient l'apparition de la neuropathie diabétique en prévenant la réduction de la vitesse de conduction de l'influx nerveux, en normalisant l'amplitude du potentiel d'action de cet influx et en normalisant le flux sanguin arrivant aux nerfs périphériques. Enfin, l'aminoguanidine améliore l'élasticité des artères.

La carnosine
La carnosine (ou L-carnosine) est connue depuis plus d'un siècle. Ses propriétés de prévention du vieillissement ont été récemment démontrées. La Carnosine est le dipeptide bêta-alanyl-L-histidine (combinaison de deux acides aminés). C'est une molécule naturelle trouvée dans le muscle squelettique et dans le cerveau. Elle se forme sous l'action de la carnosine synthétase qui réalise un pont entre les deux acides aminés alanine et histidine. Sa concentration dans les tissus résulte de l'équilibre entre sa synthèse par la carnosine synthétase et son inactivation par la carnisinase. Des taux élevés de carnosine sont présents dans les cellules à longue durée de vie (telles que les neurones). La concentration de carnosine musculaire est corrélée positivement avec la longévité, ce qui en fait un bio-marqueur potentiel du vieillissement. Elle est élevée dans les muscles se contractant activement et bas dans certains cas de maladies musculaires telle que la Maladie de Duchenne. Sa concentration musculaire diminue avec l'âge, ce qui est fortement en faveur d'une supplémentation en carnosine au cours du vieillissement.

Son effet le plus important est l'antiglycation. La carnosine réagit avec les sucres comme le glucose, le galactose et le dihydroxyacétone pour former de la carnosine glyquée. De ces trois sucres, le plus réactif est le dihydroxyacétone. La carnosine réagit avec le dihydroxyacétone plus rapidement qu'avec la lysine, suggérant que ce dipeptide entre en compétition avec d'autres sources d'acides aminés pour la glycation. De plus la carnosine inactive les protéines glyquées par le dihydroxyacétone. Ainsi, la carnosine permet de réduire la glycation des protéines et la formation des AGEs. Ces résultats ont été montrés avec des taux élevés de carnosine, du même ordre de grandeur que la concentration de sucre ou d'acides aminés dans le milieu. La carnosine améliore la reconnaissance des AGEs par leur récepteur macrophagique. La concentration de carnosine requise pour inhiber la glycation devrait être fonction du taux de sucre. En présence de carnosine, la formation de lipofuscine (un pigment fluorescent lipoperoxydé lié à l'age) se fait non pas aux dépens d'une protéine mais en sacrifiant la carnosine. La carnosine est un antioxydant qui protège et stabilise la membrane cellulaire, tout comme la vitamine E. D'ailleurs, la supplémentation en carnosine augmente le taux de vitamine E. La carnosine serait efficace non pas seulement en prévention, mais aussi en thérapie. Le malone dialdéhyde (MDA), un produit terminal de la lipoperoxydation, hautement réactif, est bloqué par la carnosine. En inactivant le MDA, elle se sacrifie pour protéger les acides aminés des protéines musculaires. La lipofuscine ainsi formée est généralement inactive. Des taux élevés de radicaux libres et de toxiques ont pu être inactivés par la supplémentation en carnosine. Les produits de glycation obtenus avec la lysine et l'arginine sont mutagéniques (promoteurs de cancer), alors que ceux obtenus avec l'histidine et la carnosine ne le sont pas. La carnosine glyquée est sans toxicité pour l'organisme qui est capable de l'éliminer.

Dans des cas de cataractes chez l'animal, la concentration en carnosine dans le cristallin était réduite. La diminution de la concentration en carnosine était corrélée avec la sévérité de la cataracte. Des lapins, suivant un régime riche en cholestérol, étaient protégés de la formation de plaques d'athérome et de la cataracte si on leur administrait un supplément de carnosine. La prise de ce supplément par des rats diabétiques et par des chiens a réduit la formation de la cataracte. L'activité de la carnosine a été montrée équivalente à celle de l'aminoguanidine, vue précédemment.

La carnosine joue un rôle dans la neurotransmission. C'est un chélateur de métaux ionique, modulant l'activité enzymatique. Il possède des propriétés antinéoplasiques, ce qui en fait un agent potentiellement bénéfique pour la prévention du cancer. Il stimule la maturation des cellules immunocompétentes et réduit l'inflammation. Il favorise la cicatrisation des plaies et protège contre les dommages des radiations. Dans une étude in vitro, la carnosine prolonge la durée de vie des fibroblastes de la peau et revitalise les cellules avancées en sénescence qui ont une capacité de prolifération plus limitée avec l'âge. Ses applications potentielles sont le traitement des brûlures et des plaies secondaires à une opération chirurgicale, en particulier, chez le sujet âgé. Il réduit l'ulcération gastrique (particulièrement quand l'ulcère est relié au stress) à la fois en prévenant la formation de l'ulcère et en l'aidant à la cicatrisation. Le traitement par la carnosine prévient ou réduit les dommages cellulaires induits par la protéine bêta amyloïde, en bloquant et inactivant à la fois les AGEs et la protéine bêta amyloïde elle-même, ce qui en fait en protecteur de la maladie d'Alzheimer.

Dans une étude préliminaire, la prise journalière de carnosine par 20 volontaires sains pendant 1 à 4 mois n'a pas entraîné d'effet secondaire ; au contraire, la moitié des sujets a remarqué une amélioration de l'apparence faciale, de la résistance musculaire ou du bien-être général, voire, pour certains, du sommeil et de la libido. Ces bénéfices sont apparus dans un délai court, alors que les effets attendus de prévention du vieillissement, ne le seront que par une supplémentation à long terme.

Conclusion

La glycation est un phénomène ubiquitaire participant au vieillissement. Les produits maillards ou issus de la glycation participent aussi au développement de plusieurs maladies comme la cataracte. Ils sont responsables des complications du diabète principalement les microangiopathies et la néphropathie.

Actuellement, sauf à bien maîtriser sur le long terme l'équilibre glycémique et à réduire au maximum la consommation de produits brunis, les seules substances nous permettant de lutter efficacement contre les effets délétères des AGEs sont l'aminoguanidine, un inhibiteur chimique bien documenté de la glycation, et la carnosine, une molécule naturelle atoxique connue depuis plus d'un siècle. Dans ses effets, la carnosine est aussi puissante que l'aminoguanidine. Elle intervient au niveau des premières étapes du processus de glycation pour former des produits inoffensifs et rapidement éliminés. La carnosine représente une nouvelle molécule dans la lutte contre le vieillissement et, plus particulièrement, un traitement des maladies dégénératives, particulièrement pour les groupes de patients comme les diabétiques qui présentent une accélération des processus dégénératifs. De plus elle apparaît intéressante en aide au traitement de l'ulcère et des plaies.

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Références

WAUTIER Jean-Luc. Les produits de glycations avancée ou produits de Maillard. La Revue du Praticien 1998, 48

BENHAMOU Pierre-Yves. Biochimie des Complications Vasculaires du Diabète. Synthèse du 14ème Congrès de l'IDF, Washington DC, juin 1991. http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/Serveur-diabèto/Complications/microangiopathie-2.html

BROWNLEE Michael. Advanced Protein Glycosylation in diabetes and Aging. Ann Rev Med. 1995, 46 : 223-234

TRIGG Tim. Carnosine - Novel strategies to prevent the formation of Advanced Glycation End Productis using Carnosine and Carnosine Stabilizers. http://www.peptech.com/ncs-carn.htm